Desta vez, Nathan Drake n�o est� mais buscando respostas sobre seu misterioso ancestral, Sir Francis Drake, em uma ilha paradis�aca. Em vez disso, o her�i embarca em uma aventura em que segue os passos de ningu�m menos que o explorador Marco P�lo. O objetivo de Drake � encontrar um valioso item capaz de realizar um desejo de seu propriet�rio. Mas Nathan n�o � o �nico que est� procurando o artefato.

Inimigos por toda a parte, em ambientes que agora se encontram muito mais variados que os da vers�o anterior. Mesmo com a possibilidade de enfrentar seus inimigos com ataques corporais ou usando armas, em alguns momentos, � recomendada total discri��o. Gra�as a um novo recurso, Drake � capaz de passar despercebido por seus oponentes e evitar combates desnecess�rios que poderiam atrasar seu progresso.