Com o hist�rico encontro dos her�is Leon S. Kennedy e Chris Redfield em um �nico jogo, Resident Evil 6 leva a hist�ria da s�rie a um caso de bioterrorismo global. O agente do governo dos EUA e o Capit�o da B.S.A.A vivem hist�rias separadas, que acabam se cruzando em alguns pontos da trama. O jogo ainda traz um terceiro protagonista, Jake Muller, filho do grande vil�o Albert Wesker.

A hist�ria se passa em 2013 e � contada atrav�s de tr�s campanhas contendo cada um dos tr�s protagonistas, acompanhados por um parceiro: Leon � acompanhado pela agente de seguran�a Helena Harper, Chris atua ao lado de Piers Nivans, tamb�m da B.S.A.A e Jake Muller � protegido por Sherry Birkin, de Resident Evil 2.

A hist�ria come�a quando o atual presidente dos Estados Unidos, Adam Benford, decide revelar a verdade sobre atentados bioterroristas que passaram a assustar o mundo � incluindo o incidente de Raccoon City � durante um discurso na Universidade Ivy, na cidade de Tall Oaks. Algu�m parece n�o querer que a verdade venha a tona e a universidade � atingida por um atentado bioterrorista. Adam Benford se transforma em um zumbi, e Leon, presente no local para proteger o pol�tico e amigo de longa data, precisa mat�-lo. Com a ajuda de Helena Harper, o agente deve descobrir a origem do atentado enquanto � considerado culpado pela morte de Adam Benford.

Enquanto isso, Chris Redfield, membro da B.S.A.A atua em um incidente bioterrorista com o novo C-v�rus, na cidade fict�cia de Lanshiang, na China. Seis meses antes, Chris enfrentou a mesma amea�a ao lado de Piers Nivans na Europa Oriental e acabou perdendo toda sua equipe durante um ataque. O soldado acaba perdendo a mem�ria durante o incidente e passa a vagar por bares at� ser encontrado por Nivans.

A terceira campanha envolve Jake Muller, filho de Albert Wesker. Por ter um sangue especial, imune a v�rios dos v�rus usados em ataques bioterroristas, Jake est� sendo perseguido. Ele � colocado sob a prote��o de Sherry Birkin, atualmente uma agente especial do governo dos Estados Unidos. A dupla possui habilidades especiais sobre-humanas.

Al�m das tr�s campanhas em modo cooperativo, Resident Evil 6 traz como novidade o sistema de crossover, que permite que as hist�rias dos tr�s protagonistas se cruzem em determinados pontos da trama. Nesses casos, quando cada dupla se encontra, o multiplayer passa a suportar at� quatro jogadores. A jogabilidade foi completamente remodelada, com um sistema de c�mera em 360 graus, al�m da possibilidade de andar e atirar, uma pedida antiga dos jogadores.

Al�m das tr�s campanhas que se cruzam, RE6 traz tr�s estilos em um �nico jogo. Os cen�rios de Leon tendem a ser mais sombrios, remetendo ao cl�ssico Survival Horror. Os cen�rios de Chris s�o mais orientados para a a��o, com conflitos fren�ticos, tiros os J�avos � inimigos imprevis�veis que podem usar armas de fogo. J� cen�rio de Jake � o mais equilibrado, voltado ligeiramente para a a��o e baseado principalmente no conflito corpo-a-corpo.