Sailor Moon conta a história de Usagi Tsukino, uma garota normal e inocente de 14 anos — pelo menos, é isso que ela pensa — que um dia encontra Luna, uma gata falante que revela a identidade de Usagi como "Sailor Moon", uma guerreira mágica destinada a salvar a Terra das forças do mal. Luna, então, dá a ela tarefas, como a de encontrar a Princesa da Lua e a de proteger a Terra de diversos antagonistas, começando com o Dark Kingdom (Reino Sombrio), que há um tempo destruiu o Reino da Lua, o Silver Millenium (Milênio de Prata). Antes da série começar, o inimigo atacou o Reino da Lua, o que obrigou a Rainha Serenity a mandar sua filha, a Princesa Serenity e suas guardiãs, além dos gatos Luna e Artemis, seus assessores e o Príncipe do Reino da Terra, Endymion para o futuro para renascerem. Junto com suas guardiãs — a inteligente Sailor Mercury, a vidente Sailor Mars, a delicada, porém forte Sailor Jupiter e a alegre Sailor Venus — a Princesa Serenity luta contra o mal e, com o tempo, encontra-se com o Tuxedo Mask (Tuxedo Kamen no original), o seu verdadeiro amor.

Ao decorrer da série, Usagi e suas amigas aprendem mais sobre seus poderes e das forças do mal que enfrentam. O passado dos personagens é um algo misterioso até mesmo para eles e grande parte da série inicial é dedicada a redescobrir suas verdadeiras identidades e origens. Luna, que orienta e aconselha as Sailor Senshi, não sabe tudo sobre suas histórias. Eventualmente, as Sailor Senshi descobrem que Usagi é a verdadeira Princesa da Lua e que sua a mãe a renasceu como um Sailor Senshi para protegê-la. Assim, Usagi descobre a verdade sobre seu passado, seu destinado amor verdadeiro e as possibilidades do futuro do Sistema Solar.

Mais tarde, os protagonistas se encontram com a Chibiusa, a filha dos futuros Neo Queen Serenity e King Endymion, além das Sailor Senshi do Sistema Solar Externo (Outers Senshi no original)— a poderosa Sailor Uranus, a elegante Sailor Neptune, a distante Sailor Pluto e a solitária Sailor Saturn. Depois do Dark Kingdom, as Senshi lutam contra outros vilões, incluindo o Black Moon Clan, os Death Busters, a Dead Moon Circus e a Shadow Galactica.